L'attività dell'Accademia d'Italia viene inaugurata ufficialmente il 28 ottobre 1929, a tre anni di distanza dal R.D.L del 25 marzo 1926 con il quale veniva formalizzata la costituzione della nuova accademia.

L'inaugurazione, che cade nel settimo anniversario della marcia su Roma, si svolge nella sala degli Orazi e Curiazi in Campidoglio alla presenza del ministro dell'Educazione Nazionale Balbino Giuliani, del presidente dell'Accademia Tommaso Tittoni, di Mussolini e del governatore di Roma Francesco Boncompagni Ludovisi.

Il Capo del Governo, nel suo discorso di inaugurazione, ricorda che l'Accademia d'Italia ha avuto il suo battesimo tre anni prima, nel 1926, ed espone i motivi che hanno portato alla fondazione di una nuova accademia.

Si può leggere:

“ Nessuna della Accademie attualmente esistenti in Italia compie le funzioni assegnate all'Accademia d'Italia…nessuna ha il carattere di universalità dell'Accademia d'Itali. Questa nasce dopo due avvenimenti destinati ad operare formidabilmente nella vita e nello spirito di un popolo: la Guerra vittoriosa e la Rivoluzione fascista… ”

L'Accademia d'Italia è suddivisa in quattro classi, Scienze morali e storiche, Lettere, Arti, Scienze fisiche matematiche e naturali, e le sue fila possono contare su personalità come Giovanni Gentile, Filippo Tommaso Marinetti, Pietro Mascagni, Luigi Pirandello

Un primo gruppo di trenta accademici era già stato nominato dal Consiglio dei Ministri il 13 marzo 1929, in base a un elenco compilato da Tommaso Tittoni, Presidente del Senato e futuro Presidente della nuova accademia, e dal sottosegretario alla Presidenza del Consiglio, Francesco Giunta.
L'Accademia d'Italia, che ha sede per volontà del governo a Villa Farnesina, proprio di fronte a Palazzo Corsini, sede dei Lincei, assume subito un ruolo predominante rispetto a tutte le altre accademie a partire dal fatto che, per legge, le viene assegnata la presidenza di diritto dell'Unione Accademica Nazionale.

Ma non è l'unica cosa che differenzia l'istituzione voluta da Mussolini dai Lincei.

I membri dell'Accademia d'Italia, oltre a essere nominati dal governo nell'ambito di terne votate dalle Classi, godono di una sostanziosa pensione pari allo stipendio di un professore ordinario al massimo della carriera.

La presenza della Classe delle Arti, l'assenza di soci stranieri e la netta prevalenza di soci di estrazione giuridico - letteraria a discapito della cultura scientifica, marcano la differenza tra le due istituzioni.

L'attività dell'Accademia, per altri versi, ricalca invece le iniziative dei Lincei. Anche l'Accademia d'Italia inizia a pubblicare gli Atti, conferisce i Premi Mussolini con il contributo del “Corriere della Sera”, cui si aggiungono con il passare degli anni altri premi e riconoscimenti; realizza iniziative editoriali soprattutto nel campo storico e linguistico; costituisce gruppi di lavoro per incarichi specifici, tra cui quello preposto alla edizione di un nuovo vocabolario della lingua italiana; promuove viaggi ed esplorazioni.

Presso l'Accademia vengono istituiti alcuni Centri Studi: il Centro Studi per l'Africa orientale italiana, il Centro studi per la Svizzera italiana, il Centro studi per il vicino Oriente; la Commissione italiana per lo studio dei problemi del soccorso alle popolazioni (istituita nel 1923 dall'Accademia dei Lincei e poi costituita nel 1940 dall'Accademia d'Italia); la Commissione per l'italianità della lingua, il Centro studi sulle civiltà primitive.

" Questi centri avevano finalità collegate in modo più o meno evidente alla politica estera e interna del regime, ed in particolare alla propaganda per la cultura italiana all'estero e alla battaglia per il 'purismo' linguistico " (Giovanni Paoloni)

In questo contesto si colloca il tentativo di Mussolini di riunire il Cnr all'Accademia d'Italia, ma questo progetto non soddisfa Gugliemo Marconi, presidente del Cnr, che si oppone al tentativo di fusione. Fallito il tentativo, Mussolini conferisce all'Accademia d'Italia il compito di rappresentare all'estero la cultura scientifica italiana.

Particolarmente significativo risulta la costituzione della Fondazione Volta dal patrimonio della quale vengono i contributi per i “Convegni Volta”.