Leone Caetani nasce a Roma il 12 settembre 1869. E' il primogenito del principe Onorato di Teano, poi Duca di Sermoneta, e di Ada Bootle Wilbraham.
Si laurea nel 1892 in Storia all'Università La Sapienza di Roma, con una tesi su "Paolo Alaleone de Branca, maestro delle cerimonie pontificie". Sin da studente nutre una grande passione per il mondo musulmano, tanto da volere imparare le lingue araba, turca e persiana.

Studioso di fama internazionale, viaggia molto tra il 1888 e il 1894 per i paesi dell'Africa mediterranea e dell'Asia. E' tra i protagonisti della svolta della storiografia orientalistica, promuovendo studi più attenti ai caratteri originari dell'impero islamico, piuttosto che alla polemica ideologico e religiosa. In tal senso matura il disegno di una grandiosa opera analitica, dedicata alla storia dell'Islam. Nel 1905 esce il primo volume degli Annali dell'Islam, la cui realizzazione è esclusiva opera sua. In seguito egli si avvale delle collaborazioni di altri studiosi, tra cui M. Guidi, G. Levi Della Vida, G. Gabrieli. I successivi nove volumi degli Annali escono a Milano e a Roma tra il 1907 e il 1926, sebbene siano tutti realizzati prima del 1915.

Nel 1901 Leone Caetani sposa Vittoria Colonna, ma la loro unione entra presto in crisi per diversità di mentalità e di interessi. Nei primi anni del Novecento il principe si impegna anche politicamente e viene eletto deputato in Parlamento. Le sue posizioni sono radicali e anticlericali e tra il 1911 e il 1912 è con Salvemini all'opposizione, contro la spedizione italiana in Libia e per il progetto di riforma del sistema elettorale in senso proporzionale.

Diventa socio corrispondente dei Lincei nel 1911 e nazionale dal 1919. Partecipa come volontario alla prima guerra mondiale. Antifascista, decide di emigrare in Canada nel 1927 con la sua nuova compagna e la loro piccola figlia, Sveva. Prima di espatriare, per preservare al meglio il prezioso patrimonio scientifico e culturale da lui raccolto e collezionato, sin dal 1924 promuove l'istituzione, presso l'Accademia dei Lincei, della "Fondazione Caetani per gli studi musulmani".

Nel Vernon, in Canada, acquista un'azienda agricola, dopo aver venduto il suo patrimonio terriero in Italia, per trascorrervi l'ultimo decennio della sua vita in solitaria meditazione, trascorrendo il tempo in attività soprattutto agresti, come ben racconta lui stesso in una celebre lettera al suo amico Giorgio Levi Della Vida. Unico suo grande conforto è la presenza oltre che della compagna, della figlia, da lui legittimata.