L'istituzione della Fondazione Caetani, presso la Reale Accademia Nazionale dei Lincei, risale al 1921 (o 1924?), e si deve alla volontà del principe Leone Caetani duca di Sermoneta (1869-1935).

Dalla biografia del “Principe orientalista”, raccontata da Giuseppe Gabriele nel saggio Leone Caetani il Principe orientalista, in “Arch. R. Deputazione Romana di storia patria”, LIX, 1936, emerge la figura di un appassionato e autodidatta studioso di lingue orientali (il persiano, l'arabo, il turco), nonché quella di un romantico viaggiatore ed esploratore alla scoperta dei paesi arabi, strenuo difensore e diffusore della storia, della religione e della cultura islamiche.

Ancora il Gabrieli sottolinea lo stretto rapporto tra i viaggi del principe e la futura Fondazione Caetani (G. Gabrieli, La Fondazione Caetani per gli studi musulmani , Reale Accademia Nazionale dei Lincei Fondazione Caetani, 1926).

In seguito ai suoi viaggi di studio, Leone Caetani ha realizzato alcune serie di celebri pubblicazioni e numerosi saggi dedicati alla cultura e alla religione islamiche. Si segnalano, in particolare: gli Annali dell'Islam ; gli Studi di storia orientale ; la Chronographia Islamica ; la Cronographia generale del Bacino del Mediterraneo ; l' Onomasticon arabicum ; il saggio Maometto profeta d'Arabia ; il saggio Lo studio storico dell'Islam ; il saggio La funzione dell'Islam nell'evoluzione della civiltà ; il saggio Islam e cristianesimo .

Il Gabriele spiega quindi le motivazioni che portarono Leone Caetani alla decisione di costituire una Fondazione per tutelare il suo prezioso patrimonio librario e documentario:

"Nel corso dei suoi viaggi e dei suoi studi il Duca ebbe occasione e cura d'acquistare, in Oriente e in Occidente, un gran numero di libri e manoscritti orientali od orientalistici, particolarmente attinenti alla storia, geografia, etnografia, letteratura di quei popoli, formandone una propria preziosa biblioteca, che presto arricchì con parecchie centinaia di volumi o copie fotografiche dei più rari ed antichi mss. arabi, persiani e turchi, di contenuto storico e geografico […]. Questa collezione unica di materiale librario scientifico per lo studio dell'Oriente, e in particolare del mondo musulmano, il Caetani ha voluto assicurare agli studiosi, compagni e prosecutori del suo lavoro, legandola, con effetiva compiuta donazione, alla grande ed unica Accademia Nazionale delle scienze in Italia, alla R. Accademia dei Lincei, di cui egli è socio […]. In tal modo è nata ed è stata sollecitamente tradotta in atto, col benevolo consenso e plauso dei colleghi accademici, l'idea di questa Fondazione che porta il suo nome." (Ibidem, p. 5)

Come però verrà in seguito sottolineato da studiosi amici del duca, alla base del progetto della Fondazione vi era anche la preoccupazione di Leone Caetani di salvare dalla dispersione i risultati dei suoi studi, la sua biblioteca e il suo archivio, in anni in cui si andava progressivamente affermando il regime fascista in Italia. Leone Caetani, quindi, quasi presagendo la scelta futura di espatriare, in quanto oppositore del fascismo, pensa di salvaguardare il suo patrimonio istituendo l'omonima Fondazione presso l'Accademia dei Lincei.